尋找個性化療法
????在新技術的大力推動下，新興的基因科學把人們帶入了個性化藥物的時代 ????作者: John Simons ????2003 年 9 月初，達林?尼珀（Darlene Nipper）接到了可怕的消息。她先是得知在右胸上直徑兩厘米的腫塊就是癌。以前，婦科醫生跟她說: “我敢肯定你沒事，但最好還是做一次活組織檢查。”更糟糕的是，癌細胞已經擴散到淋巴結。39 歲的尼珀正值春秋鼎盛之際，卻必須立即接受手術治療，切除腫瘤和部分淋巴結。她受到了沉重打擊，甚至辭去了 BET 基金會（BET Foundation）執行董事的職務。 ????馬里蘭州貝塞斯達市郊區門診手術中心（Suburban Outpatient Surgery Center）的醫生向尼珀保證，通過接下來幾個月的連續化療，她會逐漸康復。但尼珀不相信，這并不奇怪。“在我印象里，所有接受化療的人都難逃一死，”她說。“我想，這就相當于判處我死刑一樣。”但是，尼珀的醫生告訴她，一項診斷性檢查的結果顯示，她的腫瘤攜帶多個 HER2（人類表皮生長因子受體 2）呈陽性的基因，讓她有條件嘗試一種新型藥物。聽罷這個結論，尼珀感覺自己仿佛中了大獎。 ????尼珀的基因讓她有資格參加赫賽汀（Herceptin）的臨床實驗，赫賽汀是一種治療轉移性乳腺癌的藥物，但只有大量產生 HER2 基因的乳腺癌患者才能服用該藥，這種病人只占乳腺癌患者總數的四分之一。赫賽汀可以阻止某些遺傳信息，從而遏制癌細胞的生長。目前，赫賽汀還只能用于癌癥晚期患者的治療，患者在嘗試過其他形式的化療后方可使用該藥物，此種藥物的生產商 Genentech 公司努力讓它通過審核，成為一種早期癌癥治療藥。這也正是尼珀以及全國另外 2,700 名婦女所參與的工作。作為 Genentech 實驗的一部分，尼珀把赫賽汀作為治療乳腺癌的首要藥物。在一年的時間里，她每周接受半小時的藥物注射治療。注射療程于去年 12 月結束。但臨床實驗仍在進行，而赫賽汀能否成為早期乳腺癌的治療藥物還有待觀察。但是，尼珀的所有檢測指標都沒問題。“我的病情正在好轉，而且醫生認為我有 90% 的幾率不再復發，”尼珀說。“患者并沒有意識到用藥的隨意性有多大。而醫生實際上也不清楚藥物是否對你有效。你會感到這種治療方法更文明。” ????諸如赫賽汀這樣的藥物是專門針對具有相同基因特征的患者研制的，它們將給醫學界以及制藥行業帶來翻天覆地的變化。制藥行業有個不光彩的小秘密: 絕大多數在大眾市場上銷售的處方藥通常情況下只對 40% 至 60% 的病患人群有效。基因科學有望極大地提高這一幾率。科學家在人類基因組領域的發現有助于找出疾病的基因根源，并且進一步了解具有特殊基因型的病人會對治療方法產生哪些反應。這一研究有何益處？我們可以得到更安全、更有效的治療藥物。馬約醫療中心（Mayo Clinic）的醫藥和藥理學教授安德烈?特齊克（Andre Terzic）說: “我們可以幫助病人緩解癥狀，但是卻很難治愈疾病。未來真正要做的是找出疾病的根源并且根除問題。” ????真正的個性化藥物時代是指，你所服用的每一片藥物都是根據你的基因構成定制的，但這仍然是科學幻想，即使是最樂觀的醫藥專家也無法想象只針對一個人的市場研制藥片。不過，為具有相同基因組合的人研制專門的藥物已經成為現實。除了 1998 年獲準銷售的赫賽汀之外，諾華公司（Novartis）的 Gleevec 也是其中之一，Gleevec 適用于因基因變異導致白血球過量的白血病患者。就實質而言，Gleevec 關閉了導致細胞癌變的基因。這種治療方法只對美國的 5,000 名患者產生了影響。 ????更多此類針對性療法仍在研究當中。2003 年，科學家發現了完整的人類基因組序列，再加上基因分析的成本逐步下降，因此研究人員已經加快了藥物研究的進程。英國市場研究公司 JSB Intelligence 預測說，在未來 20 年內，個性化藥物的銷售額將達到大制藥公司營業總額的四分之三以上。 ????幾乎所有大型制藥公司都成立了藥物基因部門。葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）的研究人員最近分析了服用該公司生產的 Ziagen 的病人的基因信息，目的是了解為什么會有近 5% 的患者在服用該藥后出現了劇烈的過敏反應。結果，他們發現有兩種基因與這種副作用有關。許多大制藥公司還聘請一些生物技術公司，如紐黑文的 Genaissance Pharmaceuticals，幫助它們尋找那些從不適用于廣大人群的藥物中獲益的患者，人們把這一過程稱為藥物救援。葛蘭素史克公司負責基因研究的高級副總裁丹?伯恩斯（Dan Burns）說: “我認為，在未來五至十年里，人們將看到生命科學呈現出爆炸般的發展勢頭，因為我們現在已經有能力做一些幾年前根本不可能進行的工作。” ????今年 3 月，美國食品與藥物管理局（FDA）構建了一個審核、批準基因類處方藥的工作框架: FDA 公布了一系列人們期待已久的指導方針，規定制藥公司在提交新藥的審核申請時，如何正確地把參與臨床實驗的患者的基因數據附在申請中，以及何時提交這些數據。從 1995 年到 2000 年，在提交給 FDA 的藥物申請中只有 15 種新藥附有藥物基因數據，如病人的生物標志信息或特殊的基因型，出于安全或藥效方面的考慮，這些基因型應該納入病患人群或是排除在外。近兩年來，超過 100 種藥物的申請中附有此類數據。在新原則的指導下，這個數字有望在今年翻一番。FDA 的臨床藥性和生物制藥辦公室（Office of Clinical Pharmacology and Biopharmaceutics）主任拉里?萊斯科（Larry Lesko）將負責 FDA 新的基因數據項目，他說: “這份指導原則打消了業內人士對 FDA 的期望的疑慮。我們必須小心對待｀大肆渲染基因作用＇的問題。鑒于越來越多的公司在研制治療疑難病癥的藥物，我們應該制定更嚴格的標準來辨別患者差異、選擇個性化藥物，以及確定藥物用量。” ????從制藥業的角度來看，現在是進入這一新時代的最佳時機。大制藥公司目前采用的經營模式是，大量生產大眾化的、年銷售額可以超過 10 億美元的暢銷藥物，盡管這個模式非常有利可圖，但它的運作成本太高，而且充滿風險。在臨床開發過程中，約八成的候選藥物無法最終擺上藥店的柜臺。真正成功的藥物的研發和營銷成本幾乎達到 10 億美元。默克公司（Merck）召回偉克適（Vioxx）以及 FDA 最近命令輝瑞公司（Pfizer）停止銷售伐地昔布（Bextra）之后，藥物安全受到了更為嚴格的審查。普華永道公司（PricewaterhouseCoopers）負責生命科學的全球執行合伙人特蕾西?萊夫特奧夫（Tracy Lefteroff）說: “制藥廠商可以通過發現現有藥物的新療效、在開發過程中挽救（淘汰的）藥物、掌控產品生命周期、壟斷細分市場的辦法來擴大自己的市場份額，增加營業收入。由于制藥企業的成功很大程度上仰仗其市場營銷能力及品牌的知名度，因此，突出產品的藥理基因體學特點，有助于公司區分各自的產品并創造新的市場需求。” ????消費者需求已經大力推動藥理基因體學的發展。當嬰兒潮時期出生的一代人逐漸步入老齡化，尤其是當他們患上癌癥或其他頑疾如阿耳茨海默氏病和心臟病時，他們迫切希望創造性治療方法的出現。Genentech 產品開發部總裁蘇珊?德斯蒙德－赫爾曼（Susan Desmond-Hellmann）說: “病人認為自己有權接受個性化藥物的治療。” ????當然，伴隨著每一項新技術的出現，奇跡般的承諾都會讓人們的期望膨脹，甚至有可能達到濫用和欺騙的程度。基因科學已經成為當今社會的一個重要特征，塔吉特連鎖店（Target）甚至開始銷售家用基因組合治療工具包，這種產品的起價是 29.99 美元。在體育界，奧林匹克官員擔心，基因療法可能成為新的興奮劑，不誠實的運動員會利用它在不被發現的情況下重組肌肉組織。“DNA 飲食療法”是一種根據病人實際情況定制的飲食養生法，它可用來防治家庭遺傳疾病，盡管這種療法還有很多不確定性，但它已經成了互聯網上的熱門話題。 ????很顯然，在這個領域中，人們對未來各種可能性的幻想將在某一天超越現實。但是，我們現在不妨從以下幾個方面了解一下基因科學已經顯露出的影響力。 ????·拯救失敗的藥物。在基因組學的幫助下實施藥物救援的最有趣例子，莫過于 NitroMed 公司的 BiDil。1999 年，FDA 駁回了這一藥物的申請，理由是 FDA 發現它在治療心力衰竭時，效果不明顯。NitroMed 的科學家并沒有因此而氣餒，而是一頭扎進了臨床實驗得出的數據當中。他們發現，非裔美國人的臨床實驗結果遠遠好于其他族裔的病人。于是，他們立即請求 FDA 準許他們進行更大規模的臨床實驗，只是這次的實驗對象僅為黑人患者。 ????去年夏天，研究人員暫停了新實驗，因為經驗證，BiDil 療效顯著，而繼續禁止在控制組里使用它的做法有違職業道德。NitroMed 公司稱，實驗數據顯示，患有心力衰竭的黑人患者在常規心臟治療的同時如果服用 BiDil，其生存率可以提高 43%。目前，FDA 正在審查這一藥物，而且有望在今年夏天予以批準。BiDil 將因此成為第一個專門針對某個種族群體生產并銷售的藥物。由于種族不是嚴謹的遺傳相似性指標，因此 NitroMed 正在仔細檢查數據，以便從病人中發現生物標志，從而讓處方更具針對性。“如果能夠證明其遺傳基礎，我們就能讓更多的患者受益，”公司財務總監勞倫斯?布洛克（Lawrence Bloch）博士說。 ????·從傳統藥物中發現新療效。治療乳腺癌的藥物它莫西芬（Tamoxifen）可以幫助部分婦女預防骨質疏松癥，但對于另外一些婦女卻起不到這一效果。印第安納大學的一項研究發現，對于具有與雌性激素分泌有關的遺傳性基因變異的婦女來說，它莫西芬可以幫助她們增強骨質。下一步計劃是: 利用這些數據開發一種檢測手段，用以篩查基因變異的婦女。它莫西芬有可能被當作既治療骨質疏松又預防癌癥的藥物賣給那些婦女。 ????·改進治療計劃。位于舊金山的加利福尼亞大學正在研究導致尼古丁過敏的遺傳因素。研究人員試圖發現吸煙者是如何上癮的。在實驗中，研究人員給 40 名從未吸過煙的患者（20 位亞裔美國人和 20 位歐洲人后裔）貼上一張含有七毫克尼古丁的皮膚貼，八小時后揭去，這大約相當于讓這些實驗者吸了七支煙。這項研究的牽頭人迪莉婭?登普西（Delia Dempsey）博士得出結論: 一些吸煙者之所以輕易就染上煙癮，也許是由他們的基因決定的。患者的基因如果使肝臟分解尼古丁較慢，那么他們就會對皮膚貼產生更強烈的反應。他們會變得焦躁不安、頭暈眼花，甚至覺得惡心。有趣的是，亞裔美國人在這部分人中占了較大比例。研究人員從中得出結論，吸煙者的基因很可能影響他們對尼古丁戒煙療程的反應。“可想而知，我們也許會對亞洲人種和高加索人種采取不同的戒煙計劃，”登普西說。 ????·戰勝艾滋病。HIV 病毒持續發生突變，從而產生抗藥性，這是這種疾病格外難治的原因。但是，醫生們已經找到了一種方法，即運用基因檢驗的辦法來確定患者身上究竟出現了哪種病毒變異。在這種情況下，醫生可以根據基因的構成定制藥物，而不再是根據患者給藥。去年冬天，紐約艾倫?戴蒙德艾滋病研究中心（Aaron Diamond AIDS Research Center）的醫生接待了一名患者，此人感染了一種對多種藥物具有抗藥性的罕見 HIV 病毒，醫生們使用南舊金山 ViroLogic 公司開發的基因檢驗法對病毒進行了分析。此項檢驗的價值是無法估量的。艾滋病研究領域的知名人士、艾倫?戴蒙德艾滋病研究中心主任何大一（David Ho）博士說: “對抗藥性進行全面檢驗的技術很有價值，它能幫助我們澄清這位患者所需的最佳治療方案。”毋庸置疑，以基因為基礎的藥物是未來藥物。但是，正如何大一所言，未來就在眼前。 ????譯者: 錢志清 相關稿件
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