衰老：追蹤隱秘殺手
????科學家相信，他們也許已經發現了癌癥、阿耳茨海默氏病以及心臟病等疾病之間的某種聯系 ????作者：David Stipp ????經 濟學被稱為“沉悶的學科”，但與經濟學家相比，保險精算師的工作才真正沉悶無趣。我們不妨考察一下保險精算師對 2050 年美國老齡化的一些預測：到那個時候，我們每 26 人當中就會有 1 人患阿耳茨海默氏癥，而目前每 64 人當中才有 1 人。中風的發病率到那個時候將比現在增加幾乎一倍；癌癥也將以同樣比例增加；糖尿病患者則將幾乎增加兩倍。至于其他老年病癥，你不用問就明白了。 ????但是，在醫學界種種變端之中，出現了一次幾乎超出人們想象力的奇異轉折，它正在開始讓人們質疑以上這些令人灰心的預測。越來越多的證據顯示，能減少幾乎各種主要老年疾病發病風險的藥物并非遙不可及。事實上，很多研究顯示，這些神奇藥片的未加工制劑不難找到，在你家附近的藥品雜貨店里就有。其中包括阿斯匹林、布洛芬以及類似的“非甾體消炎藥”（“甾”字讀音與“災”相同──譯注），英文縮略語是 NSAIDs（讀作“恩塞茲”）。 ????在過去十年里，一份又一份令人興奮不已的研究報告表明，與那些不使用 NSAIDs 的人相比，經常使用 NSAIDs 的人較少患老年病。在 2001 年的一份研究報告中，荷蘭的一個研究小組發現 NSAID 使用者的阿耳茨海默氏病患病率下降 80%。最近對阿斯匹林作用的一次評估發現，長期服用阿斯匹林的人心臟病發病率下降 32%。另外一些研究報告則顯示，NSAIDs 可以使結腸癌的發病率降低一半，使肺癌和前列腺癌發病率降低三份之二，而且能使婦女的乳腺癌發病率降低一半。 ????有這種效果的看來還不只是 NSAIDs。人們還有一系列令人吃驚的發現，這些發現涉及他汀類藥物（statins），即以“立普妥”（Lipitor）和“Crestor”等名稱出現的降膽固醇藥物。如今有事實證明，他汀類藥物也許能降低阿耳茨海默氏病、糖尿病、中風（可能還有癌癥，甚至還包括抑郁癥）的發病率──當然，還包括降低心臟病的發病率。 ????有關這些發現，也許最令人興奮的是它們使我們對衰老（以及對我們如何 延緩衰老過程最具破壞性的諸方面之一）──有了新的了解。無論是 NSAIDs 還是他汀類藥物都能減少炎癥，即減少造成感染部位疼痛、充血和腫脹的免疫反應。這為下述理論提供了強有力的證據：隨著我們年老而出現的很多問題，都起因于動脈內壁和大腦等部位的漸襲性輕度炎癥。紐約長老會醫院的癌癥研究人員安德魯?丹嫩貝格（Andrew Dannenberg）說，“我們已經做了幾十年的努力，花費了千百億美元來試圖在老年病發生之后進行治療。然而，這種病冰凍三尺非一日之寒，而是有一個很長的潛伏過程。我基本上認為，炎癥是這個過程的重要部分。”克勞迪奧?弗朗塞斯奇（Claudio Franceschi）是安科納的意大利老齡化問題國家研究中心（Italian National Research Center on Aging）的科研主管，負責協調一個對百歲老人進行大規模持續跟蹤研究的項目，他說，“炎癥可能是引發與老齡相關的主要疾病的因素和推動力。” ????弗朗塞斯奇是最先表述這種還比較籠統的理論的人之一，他稱之為“炎癥致老”。十年前，他和同事發現，隨著人的老化，關鍵的免疫細胞變得越來越容易發炎。由此開始，他對這種理論進行闡述。最近，他負責的研究小組已經在男性百歲老人身上識別出能減緩年齡老化的促 進發炎作用的變態基因。他們以及另外一些研究人員還證明，與健康老人相比，體弱多病的老人更有可能帶有促進發炎的變態基因。血液中促進發炎的蛋白的含量升高，與骨質疏松、中年以后肌肉萎縮、老年性貧血和 70 歲以后認知能力下降等的發生率的升高，已經被證明存在著聯系。 ????所有這些，足以讓人產生長生不老的憧憬：百歲老人基因對炎癥造成的老年疾病發揮著抵抗作用，而 NSAIDs 和他汀類藥物可能至少在某種程度上模仿著這種作用！如果是這樣，那么這些藥物也許可以稱得上是抗衰老醫 藥的第一種可信的類似物質。這是一次飛躍，但不是像摩托車運動員埃維爾?克尼維爾冒險跨越大峽谷那種一蹴而就的飛躍。盡管抗炎藥物給健康帶來的明顯好處尚未通過嚴格審查，一些醫療專家已經迫不及待地開始服用這種藥物。一位要求匿名的老年病學家說，“我每天吃一片阿斯匹林，我這樣做是因為，我認為我在放慢自己的衰老速度。”一位醫生對已經成為醫藥界私下法寶的看法產生共鳴，他說，如果他汀類藥物也像阿斯匹林一樣便宜（最頻繁列入處方的他汀類藥物通常每片賣三美元），那么人人都將依靠它。 ????如果你考慮仿效，你將涉足未知的水域（參見本期第 126 頁“我們應當怎么做？”）。應服用哪一種抗炎藥？劑量應該是多少？增進健康的作用能否超過副作用？在這方面很少有人能給你指導，這很令人沮喪。例如，醫生一般不會建議健康人每天服用 NSAIDs，部分原因是這些藥物會造成嚴重的胃腸出血。 ????這方面的資料還很缺乏，這并不奇怪。像阿斯匹林和布洛芬這樣的藥物的專利很早以前就已經到期，沒有經濟上的誘惑促使公司對它們進行代價昂貴的試驗。美國國家健康研究院（National Institutes of Health）正資助一些對無專利抗炎藥物的預防疾病潛力的研究。但是，對于 40 歲左右之后經常服用某種抗炎藥物是否降低人生以后幾十年里可能不會發生的多種疾病的發病率，沒有哪家機構打算做具有決定意義的試驗。這將需要進行一場規模空前、歷時長久和成本高昂的臨床試驗──相當于一場醫學界的火星探測。 ????因此，可以說我們也許永遠也無法確切地搞明白抗炎藥物是否起到廣泛的預防疾病作用。但是，我們可能不久就會搞清楚某些抗炎藥物是否對某些病人有好處，這些人易于患上特定疾病，這一點已經眾所周知。有關這些病人如果服用這種藥的話會怎么樣的試驗，目前正由一些擁有專利受到保護的抗炎藥物的制藥公司帶頭進行。例如，輝瑞（Pfizer）和默克（Merck）正為試驗提供資金，研究它們的 COX-2 抑制劑（與 NSAID 類似的藥物，據認為它們造成胃腸出血的風險較小）是否可以預防多種癌前期狀態惡變為腫瘤。 ????他汀類藥物的制造商也加入進來了，這是因為出現了一種稱為“C- 反應蛋白”（CRP）的測試前炎性物質的簡單血清檢驗法。當組織發炎時，CRP 指標明顯升高，而 CRP 指標長期處于高水平，已經被證明與一系列疾病包括心臟病發作的風險有著某種聯系。事實上，根據布里格姆市的醫生保羅?雷德克爾（Paul Ridker）領導的研究和波士頓婦女醫院（Women's Hospital in Boston）的研究，與低密度脂蛋白膽固醇（LDL cholesterol）相比，CRP 是顯示心血管疾病發病風險的更好指標。雷德克爾的數據顯示，費用為 20 美元的 CRP 化驗可以確定一個人是否存在心臟病發作、中風和糖尿病的高風險，而傳統上用于檢測這些病癥發病風險的指標卻不能作為發出預警的理由。這種病人可能成為他汀類藥物的一個巨大的新市場。 ????有關輕度炎癥的研究還澄清了一些人們長期不理解的奧秘。哥本哈根大學醫院（University Hospital in Copenhagen）研究人員本特?佩德森（Bente Pedersen）說，脂肪組織是前炎分子的強大制造者。這至少在某種程度上解釋了為什么肥胖與如此多的老年疾病（從結腸癌到阿耳茨海默氏病）有關，為什么飲食熱量很低的食物可以使動物壽命延長三分之一或者更長。另一方面，鍛煉似乎抑制了輕度炎癥。除了其他方面之外，這也許在某種程度上解釋了 2001 年的一項研究結果。該項研究顯示，積極鍛煉的人的阿耳茨海默氏病發病率只有那些一有時間就坐在沙發上看電視的人的一半。 ????不過，很多醫學專家保持謹慎，認為這種“炎癥論”的喧囂與以前出現過的種種狂熱類似，就像針對絕經后婦女的荷爾蒙替代療法一樣，經受不住有充分說服力的試驗的檢驗。他們認為，那些將低度炎癥與老年疾病聯系起來的研究結果當中，能切實證明炎癥造成了這些疾病的成果即使有也很少。低度炎癥可能是身體內部衰敗的癥狀，而不只誘發疾病的因素。因此，使用抗炎藥物來抵御老年性疾病，可能就像大量吞服阿斯匹林來避免因腦瘤腫脹而導致的頭疼一樣。 ????懷疑論者還指出，在有些研究中被視為具有抗炎作用因而能降低發病風險的 NSAID 藥物劑量，一般要遠遠低于常用劑量。例如，為了抑制折磨風濕性關節炎患者的嚴重炎癥而要求使用的劑量，要比祛除頭疼所需的劑量多出兩到三倍，而這種劑量又要求比能降低老年病風險的長期使用劑量更 大。這讓人質疑以下這樣的想法：NSAIDs 有益處的想法，如果是真實的，那么也與炎癥有關。 ????那么，這種對“炎癥論”的熱烈談論是否有理由呢？ ????認為值得熱烈討論的最佳理由也許是：研究不同老年疾病的研究人員，互相之間對他人的研究工作實質上一無所知，但他們都已經得出驚人相似的結論，認為炎癥在他們感興趣的疾病中具有中心作用。這就像正在不同城市調查兇殺案的征探們突然發現，各自掌握的線索都指向一個連環兇殺案的殺手。 ????這部醫學征探小說中的罪魁禍首，已經被描述為免疫系統對損傷和感染的震顫性反應。炎癥迅速釋放出分子，這些分子引起疼痛，將血液中所含的免疫細胞聚集起來，并使受傷或被感染部位的血管滲漏，以便于防護細胞移動到出問題的部位。這些防護細胞大量產生，能切實將受感染組織液化，以避免細菌擴散。與此同時，受傷或受感染部位變得很難看。 ????過去人生很長時期里的種種感染造成的高發病風險，引起了一線反應，并發生一觸即發的演變，這種變化有助于迅速阻止入侵細菌的推進。但是，它也有可能犯錯誤。在感染期間，炎癥可能失去控制而拖延下去，導致高燒、血壓急劇下降、昏迷和死亡。2003 年上半年，非典（SARS）病毒引發了令人恐懼的疫病，以上所述可能說明了非典病毒是如何致人死地的。 ????還有，自然而然出現的、對免疫系統來說有點陌生的分子，顯然會引發無癥狀的輕度炎癥。這些不受歡迎的怪異物質包括血液中的氧化脂肪粒子（可能形成的低密度脂蛋白膽固醇，即因過多食用奶酪、漢堡包后，食物轉變成了動脈的阻塞物）和被神經元暗藏的粘稠蛋白凝塊（阿耳茨海默氏病的先兆）。更糟的是，幾十年里與細菌的無數沖突，造成了我們的一些免疫細胞變得越來越活躍地激發，這是意大利人弗朗塞斯奇的論斷。這可能是炎癥的血液指標為什么隨著年齡的增長而提高的原因。 一旦發生之后，郁積的炎癥就可能自己持續下去。腫瘤甚至將因它們的存在而招致的炎癥發生扭曲，達到其致命的目的。例如，為了向體內其它部位轉移，腫瘤顯然利用所謂的粘連蛋白，而正是免疫細胞為了四處移動而在四周的細胞之中生成了這種蛋白。這些蛋白起到了像攀巖者的支撐栓一樣的作用。 ????在過去生活水平很差的時代，所有這些緩慢鋪開的破壞沒有多大關系。當時人的壽命太短。而現在我們當中的很多人壽命很長，足以成為這種累積作用的受害者。我們的前炎性備用輪胎和少動的方式于事無補。 ????近些年來，科學家已經了解到，依組織類型的不同和所涉及的免疫細胞 激發情況的不同，炎癥助長了不同的疾病。不過，遠在人們集中關注這些細節之前，疾病發病風險的指示器就曾指向隱蔽的炎癥。研究人員在 20 世紀 80 年代初就發現，心臟病發作之后恢復中的病人，如果炎癥的血清指標即 C 反應蛋白含量持續處于高水平，那么他們就應趕緊立好遺囑──他們通常在數日內發生致命的第二次發作。另外一些研究提示，隱蔽炎癥對初次心臟病發作可能也起到作用。例如，一份 1988 年的研究報告顯示，每隔一天服用一片阿斯匹林的人比未服用的人初次心臟病發病率低 44%。 ????隨著非常靈敏的 C 反應蛋白血清化驗法在 20 世紀 90 年代出現，這些提示變得更有說服力了。波士頓的雷德克爾及其同事利用一種這樣的化驗，在 1997 年以一項研究引起了人們的關注。該項研究根據所研究的男性研究對象的 CRP 指標，將他們分為四組。事實證明，指標最高的一組的心臟病發作發生率是指標最低的一組的三倍。而且，從降低心臟病發作發生率來看，那些 CRP 指標高的人如果定期服用阿斯匹林，獲得的益處要比那些 CRP 指標低的人要大。這些波士頓的研究人員隨后證明，他汀類藥物能降低 CRP（而不只是降低低密度脂蛋白膽固醇），而且不管人體膽固醇含量如何，這些藥物的抗炎作用都與心血管疾病發病率降低有關。 ????與此同時，在癌癥和阿耳茨海默氏病的研究中，也披露了類似的發現。1983 年，科羅拉多州一位名叫威廉?；沃德爾（William Waddell）的外科醫生報告了在遺傳結腸癌病人身上的一項驚人發現：幾個正在服用一種名為“蘇靈大”（sulindac）的 NSAID 的病人，體內的腸道息肉即發生結腸癌的先兆消失了。這引起人們對 NSAID 服用者的癌癥發生情況進行了另外一些研究。其中很多研究顯示，經常使用這種藥物的人發病率降低。 ????COX-2 抑制劑是 NSAIDs 的化學同類物質，它的研制是為了降低副作用。上個世紀 90 年代中期，研究人員開始探究 COX-2 抑制劑的作用，所以有關這種藥物與癌癥方面的研究的步伐加快了。在 1996 年一項出色的研究中，日本研究人員證明，在經過生物工程預先處理而生成大腸直腸癌的老鼠身上，COX-2 抑制劑使腸道息肉收縮。經過人身試驗，美國食品和藥物管理局（FDA）給西樂葆（Celebrex）發了批文，這種 COX-2 抑制劑的專利如今為輝瑞所擁有，它用來治療因遺傳而患上結腸癌的病人身上的息肉。 ????有關這種藥物與阿耳次海默氏病的研究在 20 世紀 80 年代也活躍起來。作為這些活躍研究中的女主角之一的 W?休?格里芬（W. Sue Griffin），是位于小石城的阿肯色醫科大學的研究人員。她在 1989 年報告發現了阿耳茨海默氏病患者的大腦異常嚴重炎癥的一種增強分子。隨后，加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學的帕特里克?麥克吉爾（Patrick McGeer）及其同事報告，通常 NSAID 藥物且用藥量很大的關節炎病人阿耳茨海默氏病發生率低得令人吃驚。1994 年，這方面有了更精彩的發現，如今在西雅圖華盛頓大學工作的約翰?布賴特納（John Breitner）領導的一個小組報告了令人興奮的數據：在雙胞胎老人（其中有些已經患阿耳茨海默氏病）當中，曾經使用過 NSAIDs 的人有很大的可能是一對雙胞胎中患病較晚或者未患病的一個。在過去幾年里，人們的注意力已經轉向他汀類藥物──長期使用這種藥物，似乎可以使阿耳茨海默氏病發病率降低近 80%。 ????目前，我們正處于對這些研究成果進行嚴格的最終檢驗階段。對于某些高發病風險病人定期服用抗炎藥物是否益處大于痛苦，已經有人在進行研究。波士頓的雷德克爾正領導進行一項觀察非常仔細的試驗，看看他汀類藥物是否降低膽固醇較低但 CRP 指標較高的人群的心血管疾病發病率。他的研究小組吸收 1.5 萬名志愿者參加使用 AstraZeneca 公司制造的一種 他汀類藥物 Crestor 進行的試驗。另一項由美國國家老齡化研究所（National Institute on Aging）資助的研究正在試驗不注冊的 NSAID 藥物普生（naproxen）或輝瑞公司生產的 COX-2 抑制劑西樂葆是否能降低有家族病史的人們的阿耳茨海默氏病發病率。此外還有一些試驗，在試驗中，COX-2 抑制劑被用來測試是否可以用作預防藥，用于有結腸癌、膀胱癌、皮癌或其他腫瘤的癌前期征兆的病人。 ????這些試驗的答案要在數年以后才能得到。盡管它們能解決在有些問題上的爭論，但它們還解決不了對我們當中很多人來說關鍵的問題：如果我們在正常情況下有患老年病的風險，那么為保險起見，我們是否應當使用劑量較小的抗炎藥物？ ????這樣吧，下面提出一種想法供你參考。我們美國人每年將 150 億美元以上用于維生素、抗氧化劑、增強記憶力的草藥和類似保持活力的藥物。如果保險統計方面的預測是某種預兆，那么我們從這筆開支中獲得的主要收益就是世界上最昂貴的小解。隔一兩天服用一片阿斯匹林（要先征求醫生的意見）沒有多大風險，當然這也不一定給你帶來更多好處。而這也花不了多少錢。算算這筆帳吧。 ????譯者：水刃 相關稿件
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