研究癌癥疫苗的攻堅戰
????作者：David Stipp ????經受了長期的挫折之后，研究人員終于學會如何調動免疫系統來消滅腫瘤了。 ????一個多世紀以前，醫生們發現了一個有趣的巧合：癌癥患者在受到細菌感染之后，其癌腫有時會萎縮。這使人們產生了這樣的想法：用癌癥疫苗來調動人體的免疫系統，像對細菌那樣對癌細胞發起進攻，從而使看來發生在一些幸運患者身上的現象得以再現。與我們所熟悉的那種預防麻疹、流感和其他傳染病的防疫針不同的是，癌癥疫苗具有治療作用：醫生們只在患者發病之后為其接種這種疫苗，以使免疫系統對體內腫瘤病變發揮抵御功能。 ????關于這個想法的好消息是，看來自19 世紀起它一直是起作用的──在試過這種辦法的首批病人中的一位病人身上，隆起的頸部腫塊萎縮了。壞消息是，它的效果不穩定。就像彩票這個魔鬼一樣，通常癌癥疫苗試驗的成功率僅僅足以誘惑雄心勃勃的醫生和陷入絕望的患者去一次又一次地嘗試。 ????48 歲的圣迭戈居民勞拉?艾布拉姆斯（Laura Abrams）是成功者之一，她的故事使那些熱衷于這項工作的人保持信心。1985 年，她被診斷為轉移性黑色素瘤──這種皮膚癌已經轉移到她的肺部和其他組織了。“當時我已在做離開人世的準備，”她說，“醫生告訴我只能再活六個月。” ????后來她聽說洛杉磯一位名叫馬爾科姆?米切爾（Malcolm Mitchell）的醫生制成了一種試驗性黑色素瘤疫苗。正如小兒麻痹癥疫苗是由引起小兒麻痹癥的病毒制成的一樣，米切爾所制的復合物中包含著與黑色素瘤相似的分子：人類皮膚癌細胞。他用一個不銹鋼攪拌器把這些細胞碾碎，制成疫苗。 ????艾布拉姆斯注射這種疫苗七個星期后，肺部的腫瘤就消失了。后來，她皮膚下的數十個腫塊也不見了。這些年來，她借助于其他一些療法戰勝了兩次復發。現在，據人們所知，她是最早試用疫苗的重癥患者中存活時間最長的人。“我成了宣傳黑色素瘤治療成功的最佳樣板，”她在列舉報道她的病例的文章和電視節目時這樣說。“不過，現在我不再接受很多采訪了。那會使人覺得｀哦，原來就只有這么一個例子啊。＇” ????不過，由于可靠的數據不斷增加，癌癥疫苗最終還是開始閃爍出藥物奇跡的光環了。最近，一些大型制藥廠商在這種疫苗上押了很大的賭注，這是表明發生變化的一個很說明問題的跡象。去年，法國羅納?普朗集團（Rh e-Poulenc Group）下屬的巴斯德─梅里厄─康諾特公司（Pasteur M ieux Connaught）開始實施一項為期十年的研制癌癥疫苗的計劃，總預算為 3.5 億美元。10 月份，史克必成公司（SmithKline Beechham）同意為西雅圖的一家生物技術公司──科里克薩公司（Corixa）投資兩億美元，用來研究癌癥疫苗及相關藥物。謝林─普勞公司（Schering-Plough）、百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）、希龍公司（Chiron）、真齊美公司（Genzyme）和其他生物技術公司也都在為這項工作投資。 ????這個變化是在極不張揚的情況下發生的。癌癥疫苗研究人員牢記著這個領域的歷史上那些令人過早抱有希望的事件，很少炫耀他們掌握的資料。唐納德?莫頓（Donald L. Morton）醫生在潛心研究 30 年之后，最近取得了一個具有里程碑意義的重大成果：全國癌癥研究所（National Cancer Institute）認為，他的 CancerVax 疫苗在人體上進行初步試驗的結果是如此令人鼓舞，以致它拿出了 3,400 萬美元用來進行臨床試驗，最終可能使該疫苗獲得食品和藥物管理局的批準。但是，設在加州圣莫尼卡的約翰?韋恩癌癥研究所（John Wayne Cancer Institute）的醫療部主任莫頓還不急于慶賀成功。“我們正處于開始階段的末尾，”他說。 ????他和其他醫生痛切地意識到，攻克癌癥之戰是漸進式的，是一種艱苦的叢林戰。大多數抗癌新藥最初都是在晚期病人身上試驗的。對這些病人來說，長期存活通常是指一年或兩年；“特效藥”則是一個有著多種含義的字眼。但是，與去年春天關于在小鼠身上表明有效的抗癌藥物的宣傳不同的是，對癌癥疫苗所抱有的越來越高的希望主要是來自人體試驗數據。 ????自 80 年代中期以來，已有 2,000 多名患者在臨床試驗中接受了各種疫苗的注射。有超過六種藥物正在進行最后一期即“第三期試驗”，這也是為取得食品和藥物管理局批準所必須進行的試驗。這第一批藥物主要是針對黑色素瘤的，因為它似乎比大多數其他癌癥更容易受到免疫系統的攻擊。有兩家公司──馬里蘭州羅克維爾的恩特拉塞爾公司（Intracel）和蒙大拿州漢米爾頓的里比免疫化學制劑研究公司（Ribi Immuno-Chem Research）說，它們計劃在幾個月內爭取使疫苗獲得批準。 ????腫瘤學家并不指望十多年前研制的這首批疫苗能創造奇跡。用里比公司研制的美拉辛（Melacine）進行的臨床試驗證明，它只使大約 20% 的患者的腫瘤縮小了，在總的存活期方面則與常規藥物相仿。但是，過去兩年的報告表明，疫苗正顯示出更大的療效。 ????當米切爾醫生為 18 位使用了美拉辛而未見效的患者注射了一種叫阿爾法干擾素（alpha interferon）的免疫系統刺激藥物之后，其中八人的腫瘤變小了。這表明，把這兩種藥合起來用可能使美拉辛的有效率提高兩倍，達到 60%。出售阿爾法干擾素的謝林─普勞公司已于 3 月份取得了使用美拉辛的許可，現正提供資金進行這兩種藥物合用的臨床試驗。 ????費城托馬斯 杰斐遜大學的研究人員去年提出報告說，注射了癌癥疫苗的轉移性黑色素瘤癌患者中，約有 60% 的人存活了至少五年，而在有關其他療法的研究中，這個比例僅為三分之一或更少。堪薩斯城的 AVAX 技術公司（AVAX Technologies）最近開始對這種疫苗進行第三期試驗。該疫苗是這樣制成的：提取一名患者的癌細胞，對之進行化學處理，使它們能激起免疫系統的攻擊，然后再注射到患者體內。 ????1996 年的一項報告顯示，一批接受了莫頓醫生的 CanceVax 治療的晚期黑色素瘤患者的五年存活率為 25%，四倍于采用其他療法的同類患者。 ????在為取得食品和藥物管理局批準而必須進行的范圍更大、要求更嚴的試驗中，上述令人振奮的成功率也許會降低。癌癥疫苗也許會有其他一些嚴重的局限性。看來，它們對大塊腫瘤的療效不大──在那類腫瘤中，它們的最大用途可能是在手術后清除癌細胞。而且，像 AVAX 公司的那種疫苗可能不會廣泛采用，因為那需要抽取患者自己的癌細胞然后再重新注射到體內。在癌癥被早期發現、腫塊不大時，獲取足夠的細胞制作這種“自體”藥物是不可行的，而且制藥商們也不愿意支持自體疫苗的研制，因為他們覺得這與其說是一種產品，不如說是一種服務。 ????但是，疫苗的一個好處可能抵消這些缺陷：它們的副作用比較小，往往只是注射部位發生潰爛而已。這沒有什么奇怪：科學家們早就知道，免疫系統能夠把有病的細胞識別出來，不會造成多少連帶損害──不然的話，我們患過感冒之后就得重長一個鼻子了。如果癌癥疫苗獲得批準，那么，“不吃苦頭便沒有甜頭”這個可恨的原則就可以顛倒過來了，這可是很少見的事。 ????用于治療癌癥的藥物和輻射大都會傷害所有快速繁殖的細胞，使免疫系統受到抑制。這除了使患者容易受到致命的感染之外，還會損害人體天然的防癌能力。科學家們相信，免疫系統能夠剔除那些遺傳結構出了故障的細胞；那些游離于免疫系統偵察之外的細胞會成為自我復制的魔鬼。 ????癌細胞與細菌不同。它們與正常細胞只有細微的差別，看起來就像科學家們所稱的“自身”──這個術語指的是那樣一類細胞：在擔負警察任務的免疫系統看來，它們表面上顯示出的特異分子，即細胞所帶有的相當于每個人的指紋那樣的東西，都是正常的。免疫系統攻擊這種細胞的能力受到很大的限制，這種現象稱為耐受性。癌癥疫苗研究的主要目標便是大大克服這種耐受性，以便造成對某種目標明確的“自身”的破壞力。“如果你能打破耐受性，你就能夠治療癌癥了，”約翰斯 霍普金斯大學的疫苗研究人員德魯?帕多爾（Drew Pardoll）說。 ????數十年來，研究人員一直試圖用注射像細菌提取物這樣的普通免疫刺激劑來戰勝耐受性。這些刺激劑使免疫系統處于高度狂躁狀態──這種策略就好比放出警犬去追蹤逃犯，但事先卻沒有讓它聞一聞那逃犯的衣服。這種狂躁狀態可能加強對看起來像是有缺陷的細胞的攻擊，但注射沒有幫助免疫細胞解決那個基本的問題：把健康的“自身”同癌區分開來。 ????后來，研究人員滿懷希望地轉向用生物工程辦法制成的免疫增強劑，如interleukin-2。他們又一次失望了。癌腫有時會縮小，但更常見的情況是，這種藥物只是導致患者發燒，體質更加虛弱，而沒有什么實際療效。 ????這個領域幾乎消亡了，但少數堅定不移者依舊探索不綴。其中的一位就是加州的莫頓醫生。他在黑色素瘤患者的血液中發現了一些抗體，這些抗體在試管中對他們的癌細胞發起了攻擊。這是一個跡象，它說明，即便免疫系統不能完全打破耐受性，它確實能夠發現癌的發狂的“自身”。經過幾十年的失敗之后，莫頓醫生終于在 80 年代末開始在 CancerVax 的研制中取得了某種成功。這種疫苗包含三種活的黑色素瘤細胞，這些細胞經過輻射處理已經沒有危害了。在把它們注射到人體內后，它們有時會引起免疫系統的強力攻擊。 ????勞拉?艾布拉姆斯的醫生米切爾是另一位不屈不撓的探索者。他現在在底特律的卡爾馬諾斯癌癥研究所（Karmanos Cancer Institute）工作。長期以來，他一直夢想利用日益增多的生物技術手段在分子層面上對免疫系統攻擊癌腫的過程加以分析，以便了解應當如何增強這種反應。單是注射他研制的漿狀癌細胞不能促使免疫系統達到他所需要的那種狂躁水平。這使他在 1985 年去找埃德加?里比（Edgar Ribi）。這位研究人員是已知最有效的免疫刺激劑之一的研制者。 ????這種刺激劑的基本成份是內毒素。所謂內毒素，就是指那種即使使用的劑量很小也會引起能導致致死性休克的強烈免疫反應的細菌分子──有炎癥的患者有時在接受抗生素治療后會死去，因為他們體內的細菌會分裂，釋放出大量的毒素。里比找到了一種通過對這種化合物作出化學改變來弱化這種反應的辦法。這位瑞士移民的職業生涯大部分是在落基山實驗室（Rocky Mountain Laboratory）中度過的，那是設在蒙大拿州漢米爾頓的一個聯邦研究機構。1981 年，他創辦了里比免疫化學制劑公司。當米切爾打電話給他的時候，他很樂意地提供了一些由他研制的增強劑，供研究疫苗之用。后來便得到了意外的收獲，但也發生了悲劇。 ????“我為之注射了疫苗的第一位患者的腫瘤萎縮了，”米切爾說。他原先估計充其量只會產生對研究工作有益的一定程度的療效。但是，當勞拉?艾布拉姆斯和其他一些患者的腫瘤也都有所好轉時，這位喜出望外的科學家便又重操起醫生的舊業來了。“我知道我有某種具有治療價值的東西，”他說。不久后，他在于匈牙利舉行的一次學術會議上遇見了里比。里比一邊聽米切爾談著，一邊興奮地把這位腫瘤學家的發現和想法記下來，準備進行雄心更大的臨床試驗。但是，在開完會返回美國的途中，里比的私人飛機撞到了離家不遠的一座山上，他本人也不幸遇難。 ????“我是他在世時最后見過他的人之一，”米切爾說。“那飛機沒有起火，他在我們會面時做的筆記也找到了。公司立即請我去一趟，我解釋了那筆記上的話是什么意思。”為實現公司創建者的未竟心愿，里比的公司開始了把米切爾的合劑推向市場的漫長歷程。 ????為了尋求證明有效性的最快捷途徑，里比公司的智囊班子作出了一個很冒險的決定：首先在晚期（第四期）黑色素瘤患者身上試驗疫苗。對這種晚期的病人進行臨床試驗，時間不會持續很久──這是個很殘酷的事實，但對經費有限的新項目卻是一個很有利的條件。當然，它的不利之處是，在這樣危重的病人身上必須真有突破才能顯示出明顯的效果。里比公司最終在 1994 年報告的結果很一般，這說明，美拉辛算不上突破。 ????不過，該公司的首席執行官羅伯特?伊夫（Robert E. Ivy）認為，已有的數據的確證明注射疫苗較之常規化療具有優越性。美拉辛的副作用較小，使患者在生命的最后幾個月減少一些痛苦。那些疫苗對其腫瘤起了作用的患者看來比那些化療對其起作用的患者的存活時間要長一些。里比公司可能還有一顆重磅炸彈，如果在其繼續進行的疫苗加阿爾法干擾素的試驗中，這種療法的有效率大幅度上升的話。 ????就在里比公司努力為此而奮斗的同時，關于免疫系統的發現帶來了研制好得多的疫苗的可能性。重要的是，科學家們闡明了免疫系統中的重要角色──即人們所稱的 T 細胞──是如何找出它們要對付的目標的。看來，我們的所有細胞都提供自己的樣本，供 T 細胞檢查，檢查的辦法是把內部蛋白質分解并將主組織相容性復合體（MHC）分子上的碎片展示出來──那情景就像是從細胞表面伸出一只只小胳膊，揮動它們的身份證。如果病毒鉆進細胞內，這個入侵者的指示物──稱作抗原──也會顯示出來。這就會給 T 細胞這個“殺手”以暗示，讓它把那個細胞抓住并消滅。 ????這就指出了一條幫助免疫系統瞄準癌性“自身”的途徑。首先要找到一名其腫瘤對疫苗有反應的癌癥患者。接著是把 T 細胞從患者的血液中分離出來。然后在試管內觀察有沒有任何 T 細胞攻擊采用基因縫接技術從患者癌腫上剪下來的分子。如果有這樣的 T 細胞，那你就找到了長期尋找的作為癌細胞標志的抗原。 ????這個辦法行之有效：1991 年，歐洲的一個研究小組發現了一種能引起 T 細胞攻擊的黑色素瘤細胞蛋白，這使癌癥研究人員大受鼓舞。不久，其他癌癥的抗原也被發現了。這就為尋找疫苗的工作揭開了新的一頁──如果免疫細胞與警犬相似，那么，新的抗原就可以視為在逃罪犯所穿的帶有他的氣味的部分衣物。 ????在馬薩諸塞州坎布里奇市一座狹窄的磚木結構平房內，特里翁生物制品公司（Therion Biologics）的生物工程人員已把一些基因縫合起來，使這種抗原成為良性痘病毒，其中包括當年愛德華 詹納（Edward Jenner）用于制造具有歷史意義的天花疫苗的那種病毒。這類病毒被注射進癌癥患者體內后，會使受到它們感染的細胞既顯示出病毒的抗原，也顯示出腫瘤的抗原。其中的病毒抗原會把 T 細胞惹惱。人們希望這種 T 細胞能擴散開來，使全身各個部位都不能容忍顯示出與病毒抗原緊密聯系的腫瘤抗原的細胞──這樣，癌性“自身”就必死無疑了。特里翁公司與巴斯德─梅里厄公司和全國癌癥研究所合作，已將六種這類疫苗投入初步的臨床試驗，其中包括與皮膚癌、前列腺癌、肺癌和直腸癌作斗爭的疫苗。特里翁公司首席執行官丹尼斯?帕尼卡利（Dennis Panicali）說，現在要判斷這類疫苗的效用還為時尚早，但初步資料證明，“我們可以打破耐受性，誘使 T 細胞對腫瘤作出反應。” ????這種用生物工程手段制成的疫苗的出現是一些大型醫藥公司現在表現出興趣的重要原因。這種疫苗可以像傳統藥物那樣大批量生產，而且它們不像用人體癌細胞等成分制成的疫苗那樣有被傳染物質感染的危險。確實，研究人員把米切爾醫生研制的那種疫苗稱為“粗制的”疫苗。米切爾對這種說法很氣惱。他反駁說：“我是否可以稱他們的疫苗為｀無效的疫苗＇呢？” ????這個渾號確實很刻薄──在初期臨床試驗中，用生物工程手段在單一抗原基礎上制成的疫苗沒有如所希望的那樣產生效果。但是研究人員對這種新辦法沒有灰心，而且最近取得了令人振奮的成果：他們用生物工程手段制成了用來阻礙“腫瘤逃避機制”的疫苗。 ????眾所周知，癌細胞是易變的──這毫不奇怪，因為它們從基因的角度來說是失去控制的。因此，它們很容易變成各種變異體來愚弄免疫細胞，因為疫苗僅使免疫細胞對一兩種抗原具有易感性。如果使對抗原發動攻擊的 T 細胞對許多攻擊對象的抗原都能適應，這種逃避就會變得困難一些。有些采用生物工程手段制成的新的癌癥疫苗把大量腫瘤抗原的標本置于免疫系統的載片上，這種載片所起的作用就像郵政局設立的通輯布告牌一樣。 ????這個過程是這樣的：在 T 細胞發起攻擊之前，先由“展示抗原”的細胞向它們介紹要攻擊的抗原的情況。有些展示抗原的細胞叫做樹突細胞，它們專門等待敵人的到來，將它們吞沒，加以分解，然后作為主組織相容性復合體（MHC）分子上的抗原組展示給 T 細胞。還有一些抗原展示細胞叫做巨噬細胞，它們在全身各部位竄來竄去，做同樣的事情。所有抗原展示細胞都有 另一種能力：當它們向 T 細胞展示抗原時，它們同時也把所謂的 B7 蛋白擴大，使之接觸到 T 細胞上的副本受體。這種雙重信號能以前所未有的力度按動 T 細胞的熱線按鈕，促使它們對顯示出有關抗原的細胞發起大規模攻擊。 ????既然研究人員對熱線按鈕已有所了解，他們便競相研制能按動這種按鈕的疫苗。辦法之一是注射那種做過基因改變的癌細胞，以便分泌出 GM-CSF。GM-CSF 是免疫系統用來幫助調動抗原展示細胞以發動攻擊的一種物質。這種經過改變的腫瘤細胞能向免疫哨兵大喊：“快來啊──我是一個惡毒的殺手！”這種腫瘤細胞還能提供興奮起來的免疫系統為追蹤并摧毀其他腫瘤細胞所需要的那些抗原。 ????10 月間，波士頓的達納法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）的一個小組報告說，在對黑色素瘤患者進行的試驗研究中，16 位受試者注射了這種疫苗，在其中的 11 位身上出現了擴散的腫瘤在免疫系統的攻擊下被摧毀的現象。對腫瘤進行活組織檢查時拍下的一系列給人留下深刻印象的顯微照片，顯示出肥碩而快樂的癌細胞受到 T 細胞殺手毀滅性攻擊的情形。這些 T 細胞就像是憤怒的黃蜂蜂群。 ????然而，現在要估計這種疫苗的有效性還為時尚早。而且，這次試驗的資深發起人格倫?德拉諾夫（Glenn Dranoff）說，波士頓這個小組的疫苗處方太復雜，難以廣泛采用──它要求對一位患者自己的細胞進行基因改變，然后再把它們注射到患者的體內。不過，德拉諾夫的小組已研究出了一種快得多也簡單得多的辦法來制成疫苗，而且，加州福斯特市的細胞基因系統公司（Cell Genesys）最近宣布，它計劃對這種疫苗進行臨床試驗。 ????最近取得的一項進展很可能同波士頓小組的試驗相吻合。它采用的是一種可能激起空前猛烈的免疫攻擊──通過延長 T 細胞發動攻擊的時間來做到這一點──的藥物。科學家們早就知道，一旦 T 細胞攻擊的目標被摧毀，就有某種東西來使 T 細胞停止行動。過去幾年中，他們發現，這個信號大概是一種叫做 CTLA-4 的蛋白質傳送的。這種蛋白分布在 T 細胞上，就像火車上的緊急停車按鈕。加利福尼亞大學伯克利分校的研究人員最近證明，小鼠的腫瘤對波士頓小組試驗過的那種疫苗具有抵抗力，但在加入一種抑制 CTLA-4 細胞的藥物之后，就出現效果了。 ????伯克利分校的研究工作是由詹姆斯?阿利森（James P. Allison）負責的。他用這樣的比方對此加以解釋：給癌癥抗原做登記的 T 細胞受體好比汽車的點火開關。打開這個開關后，用 B7 細胞來刺激 T 細胞就好比是腳踩油門。但是，阿利森說，CTLA-4 細胞會出來搗亂：“它就好比是手閘。”除非使它失去活性──那種抑制性藥物就是擔負這項任務的──否則新的免疫攻擊就不能大大加快速度。 ????阿利森小組在一次試驗中為染上了黑色素瘤的小鼠注射了疫苗加 CTLA-4 抑制劑。后來，隨著癌細胞和正常皮膚色素細胞同時死去，小鼠由黑色變成了臟兮兮的白色。這是表明耐受性受到抑制的明顯跡象。“它們開始顯得像荷蘭花牛了，”他說。幾十年來，研究人員一直嘗試打破耐受性，不久，他們也許會面臨一個相反的難題：如何使他們所引起的強有力的免疫反應不致滾雪球般地擴大，變成自體免疫病。 ????或許，表明取得進展的最有力的跡象是，接受癌癥疫苗治療并繼續健康地存活很多年的患者人數越來越多。加拿大職業賽馬騎師桑迪?霍利（Sandy Hawley）是最早接受米切爾醫生治療的患者之一。在被確診為患有轉移性黑色素瘤十多年之后，49 歲的他剛剛以取得 6,449 場勝利的驕人成績退休。“疫苗救了我的命，任何患有皮膚癌的人都應當選擇這種療法，”他說。 ????這是一個幸運的勝利者帶有偏見的看法嗎？也許不是。 ????譯者：隋麗君 相關稿件
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