由蝙蝠引發的奇想：阿爾茨海默病有了終極療法？
在懷俄明州杰克遜霍爾的一個小實驗室，65歲的保爾·科克斯相信自己很快就能開發出一種有望預防阿爾茨海默病的療法。這種療法還適用于肌萎縮性側索硬化癥（ALS）以及一系列其他神經退化性疾病。應指出的是，科克斯并非是一名神經科學家，也不是任何醫學學科的醫師。他既不在大型醫藥公司上班，也不是學術醫療中心或政府實驗室的雇員。讓他萌發這一理念的領域與主流神經病學的研究方向大相徑庭，以至于人們會覺得他是不是瘋了或迷失了自我，或者兼而有之。然而，一些權威人士認為他正在從事的事情可能存在非凡的意義，而且有可能會讓這個聽起來不切實際、荒誕的故事成為最為重要的事件之一。
這個不同尋常的故事始于人類植物學：也就是研究土著人在習俗和飲食中如何使用植物。顯然，科克斯是一名人類植物學家，而且從各方面來講是這個領域的佼佼者。他曾對我說：“跟我一塊穿越叢林會讓你感到不虛此行。”他的性格開朗，頭發灰白，給人一種慵懶、機智而又真誠的感覺。在不穿抓絨外衣的時候，他總是打著俱樂部領帶，穿著刻板的西服。但他怎么會和神經病學結緣呢？說道對神經元（這些中樞神經系統中的關鍵細胞會因阿爾茨海默病和ALS退化或死亡）的研究，科克斯將自己稱之為這一領域的膽小賭徒。他笑著說道：“一位同事說，我對神經學科的了解跟神經學家的配偶差不多。”
不管怎么樣，人們會發現神經元正是科克斯和一群研究人員在其非營利性大腦化學實驗室中研究的對象。如果你剛好在今冬到訪杰克遜，前門廊上方的卡通木雕——戴眼鏡的熊（自然還拿著一個燒杯）——能夠讓人們一眼認出這個實驗室。你可能還會瞧見一位富有的當地贊助商，穿著實驗室的“意外新發現”（Serine Dipity）運動衫。這是有關絲氨酸的一個雙關語（Serine Dipity，這兩個詞合起來有“意外新發現”之意，同時絲氨酸的英語為L-serine——譯者注），該氨基酸在中樞神經系統中發揮著重要作用，同時還擁有很多功能。這是本故事的第二個難解之處：如果科克斯和他的同事是正確的，那么這些令人聞之色變的疾病的最佳預防藥物竟然是一種天然存在的蛋白質基本構成成分，而不是那些天價藥。這將是一件多么不可思議，但卻又異常美好的事情！
人們可以花53美元在亞馬遜上買到一公斤絲氨酸。另一方面，如果要獲得“意外新發現”運動衫，則需要向科克斯實驗室捐贈15萬美元。這個價格又催生了這個神奇故事的第三個難解之處。運動衫的買家（也就是資助科克斯的富人們）似乎對科克斯創新的研究模式和其聲稱的療效充滿了信心。確實，我們可以說，無論科克斯的理論是否能夠取得成功，但他倡導的這種醫療研究模式確實在逐漸深入人心，甚至在一些傳統和精英學術圈內亦是如此。因此，如果科克斯和他的同事確實推動了有關阿爾茨海默、ALS或任何其他神經疾病的研究，哪怕只是很小的一個進步，那么它便有望為醫療研究文化帶來一個可以效仿的全新模式。
總的來說，上述內容便是保爾·科克斯故事的看點。
數十年以來，有一個難題一直困擾著研究人員：為什么關島的很大一部分查莫羅人都患上了罕見的ALS與阿爾海默茨混合病癥？當科克斯下決心解決這一難題時，他萌發了對神經退化研究的興趣。在科克斯看來，這些人每一次享用其最可口的美味——奶煮蝙蝠（眼球、翅膀等等）——都是在毒害自己。這是科克斯在16年前的觀點。自那之后，科克斯一直在嘗試能否通過這一理論，最終找到某種治療腦部疾病的方法。
科克斯的預算少的可憐，但他集結了來自于不同學科的50名科學家，這些人相互分享了其還未發布的研究，并讓科克斯的理論延伸至自己從未想過的多個領域。在這個松散的團隊中，科研人員的好奇心似乎在與日俱增，而且沒有像學術研究中心和制藥實驗室科學家那樣為其研究人員設立各種條條框框。邁阿密大學醫學院 Brain Endowment Bank負責人戴博拉·馬西說：“他十分有遠見。”戴博拉曾與科克斯共同合作開展了多項試驗。“我是一名懷疑論者，但他聰明得無以復加。他開展這項研究的方式令人難以置信。”團隊成員指出，科克斯的“虛擬制藥公司”（他自己取的名字）所創建的這種模式比人們通常在全球領先制藥公司所看到的更具創新力，更有助于有機增長，而且更為關注病患。
然而，在這場與阿爾茨海默病的較量中，這些制藥公司輸得很慘。美國食品與藥物監督管理局（FDA）僅批準了五種治療阿爾茨海默病的藥物，而且這些藥物僅提供有限的短暫緩解。盡管業界圍繞阿爾茨海默病的藥物開展了500多次臨床試驗，但FDA自2003年以來便再也沒有批準任何新藥。僅在2018年，阿斯利康、禮來、強生、默克、武田和其他公司在這一領域所開展的臨床實驗均因平庸的統計數據而夭折或不了了之，而且這些藥物都曾經被各家公司寄予過厚望。一些制藥巨頭，例如輝瑞，則干脆退出了這一領域。
上述一系列失敗都有什么共同之處？大部分藥物都基于一個單一的理念——淀粉樣蛋白假說，它虛構了一種名為β-淀粉樣蛋白的蛋白質碎片團塊，并將其認定為該病的元兇，因為在每個病患的大腦中都發現了這種淀粉樣蛋白。（另一個標識是存在tau蛋白神經元纖維纏結。）淀粉樣蛋白理論源于數十年近乎完美的科學依據，而且相信這一理論的依然大有人在。該理念認為，如果消除大腦中的這些斑塊，人們便可以減緩或逆轉這種疾病。但有關這類疾病的科學理論并非只有這一種，而且將斑塊作為直接目標最終可能并非是預防或治療阿爾茨海默病的最佳（或唯一）方式。
然而，數十年以來，大型制藥公司對于非主流理論并不是十分感興趣。為了搶占這一年銷售額可能高達100億美元的巨額市場，這些公司在這個單一理論上耗費了數萬名科學家的人力和數百億美元，而且樂此不疲，但都鎩羽而歸。
我們第一次見面時，科克斯問道：“你知道人們對于瘋狂的定義嗎？那就是一再重復做同樣的事情，盡管得到的都是同樣的結果。每一次試驗都得耗費數十億美元，每一次針對的仍是同一個目標，沒有一次是奏效的。在我看來，如果花了數十億美元之后沒有獲得成功，我會說：‘不如試試別的方法。’”
以下內容可能勉強算是阿爾茨海默病領域的好消息：在經歷了三十年的苦尋無方之后，科學界可能最終開始認真地考慮其他治療方式。出現上述變化的一個跡象便是：《新英格蘭大腦醫學期刊》和《神經科學前沿》這類頂級期刊都在呼吁重新審視這一“正統”的病理理論。（《新英格蘭大腦醫學期刊》社論作家寫道：“我們可能已經非常接近淀粉樣蛋白假設的盡頭，到了這個時候，如果再有一兩次失敗經歷，業界將不再重視并拋棄這一理論。”）另一個跡象可能在于，有眾多的科學家都表示愿意探索這個來自于關島熱帶雨林的“無厘頭”理論。
科克斯在閱讀《服務的召喚》一書時萌發了這一理念，這本書的作者是羅伯特·科爾斯。2016年，科克斯在杰克遜對我解釋說：“科爾斯寫道，當你的經歷、興趣和才干與社會需求相交匯時，你的耳畔便會響起社會的召喚。”我們到訪了科克斯實驗室附近提供食宿的門廳。在與董事會開了7個小時的會議之后，科克斯感到累了，一頭扎進了一把翼椅，黃色的法律文書頁面上潦草地寫滿了注釋，他膝蓋上的夾子都快夾不住了。
他的母親在1985年因癌癥去世，科爾斯的戰爭召喚為其在悲傷之余提供了繼續前行的道路。因此他拿了幾張紙，然后開始尋找其經歷、興趣和才干的交匯點。他回憶道：“我能夠流利地講幾種波利尼西亞語言，也是一名海洋植被生物學家，曾師從世界最偉大的人類植物學家。我真的希望能夠戰勝這一疾病。如果我成為一名腫瘤醫師，我便可以挽救數百人的生命。如果我可以發現一種新藥，我可以幫助數千萬民眾。但做到上述事情的概率有多大？好吧，幾乎為零。但為什么不嘗試一下呢？”
在母親去世后兩個月，他和妻子芭芭拉以及三個孩子踏上了前往法萊阿盧波的旅程，這是薩瓦伊島上的一個小村莊，也是他們多年來時不時居住的地方。該島屬于薩摩亞群島。資金來源于里根總統頒發的“1985年美國總統青年學者獎”。
科克斯并未在薩摩亞發現癌癥治療方法。然而，他倒是在當地人用于研磨藥膏的樹皮中發現了一種物質，科克斯覺得這種物質具有抗艾滋病的效用。（他隨后將這種化合物授予美國艾滋病研究聯盟，但該物質從未被開發成藥物。）他還從中促成了一項協議，幫助拯救了3萬英畝的薩摩亞熱帶雨林，后者是眾多原生物種的家園，包括薩摩亞狐蝠，一種能飛的狐貍，屬于蝙蝠科，其翼展寬度接近3英尺。科克斯和部落首領福易歐諾·瑟尼歐因熱帶雨林保護協議被授予“戈德曼環境獎”。
科克斯對蝙蝠的興趣讓他來到了關島，也讓他開始關注查莫羅人口中的神秘疾病lytico-bodig。在二戰后，查莫羅患神經退化疾病相關病癥的概率是全球其他地區民眾的100倍，例如ALS、阿爾茨海默病和帕金森綜合征，癥狀包括吐詞不清、面癱、運動技能喪失、無法移動和癡呆。科學家認為這群人可能含有解開神經退化疾病謎團的重要線索，并圍繞其建立了數個理論。有些科學家將目標瞄向了一種在當地蘇鐵種子中找到的毒素。這種毒素稱之為BMAA，在實驗室測試中能夠殺死神經細胞，而且猴子服用后會出現lytico-bodig病的癥狀。查莫羅人會對蘇鐵種子進行徹底的清理，然后將其磨成粉，并用于制作像墨西哥餅的當地食物。但隨后的研究顯示，人體每月必需得徹底消化一噸的蘇鐵籽粉，才能產生毒副作用，因此其宣稱的BMAA與神經退化疾病之間的關聯便逐漸失去了人們的支持。
科克斯通過人類植物學的視角來研究這一謎團，也就是通過其文化，而不是在臨床來審視查莫羅人。他說：“我們發現，狐蝠是他們整個飲食文化中最為重要的食物。他們將自己看作是狐蝠獵手。一名村里的老者對我說：‘出乎人們意料的是，無論你出價再高，我們都不會出售狐蝠。如果我有一只的話，我會鎖上門，關上窗，然后在烹飪后吃掉，而其他人可能會為了分一杯羹而破門而入。’”
科克斯認為，這類飲食偏好可能就是導致當地人患lytico-bodig的原因。其中一個證據在于，只有老一輩的查莫羅人會患這種病。在他們的獵殺下，這種野生蝙蝠已經絕種。在成長期間未吃過這些狐蝠的年輕一輩查莫羅人則沒有患病。第二個證據在于，關島蝙蝠靠蘇鐵種子為生。科克斯認為，由于BMAA（或其他有毒物質）會隨著時間的推移在蝙蝠脂肪中堆積和強化，那么每一碗蝙蝠湯都是有毒的。2002年，他與已故的神經病學專家、《清醒》和《錯把太太當帽子的人》等書的作者奧利佛·薩克斯，在《神經學》期刊上共同發表了一篇論文，闡述了這一理論。
在接下來的兩年中，科克斯與另一位蝙蝠愛好者、生物學家桑德拉·班納克，以及加拿大化學家蘇珊·莫奇，對其論文進行了論證。在《神經學》期刊上，他們稱在博物館的蝙蝠標本中發現了超高濃度的BMAA。他們后續還發現死于lytico-bodig 的查莫羅人腦組織中也存在BMAA。此外值得注意的是，加拿大阿爾茨海默病死者的大腦中亦發現了這種物質。（與此同時，死于其他疾病的查莫羅人和加拿大人的大腦中并不含有這種毒素。）該團隊甚至獲得了一個新發現，似乎能夠將lytico-bodig與全球腦疾病聯系起來。蘇鐵通過一種奇怪的珊瑚蟲狀氣根來吸收養分。科克斯發現，這些根中存在著地球上最古老的一種生物——藍藻細菌。
藍藻菌通常被人們稱作藍綠藻，廣泛分布于海洋、湖泊、水洼和池塘中，甚至是科威特和亞利桑那州的沙漠之下。藍藻菌擁有多種毒素，包括BMAA。查莫羅人只不過是食用了超大劑量的毒素，而所有人也是無時無刻不暴露在這一毒素當中。如果科克斯是正確的，全球任何粘稠的綠色水體都可能含有神經疾病的潛在致病原。他說：“有點像凝視深淵的感覺。”
除了開展這一初步研究之外，科克斯在白天還從事著另外一份工作：美國國家熱帶植物園主任，該機構是國會授權用于研究和保護的5個獨立保護區，位于夏威夷州和佛羅里達州。科克斯會及時向其雇主通報調查進展，而最終，在退休投行家道格·肯尼擔任植物園董事會主席后，道格認為科克斯應繼續開展這一研究。肯尼對我說：“保羅擔任植物園的主任沒有問題。但花時間來思考由誰來負責旱金蓮生長地塊不應該是這位偉大科學家該做的事情。”
肯尼和一群好友，包括強生的全球消費產品部門前任執行副總裁比爾·伊根，對科克斯說，他們將出資設立一個實驗室，供科克斯研究其理論——BMAA毒素與神經疾病之間的關聯。他們不會用制藥公司和學術實驗室通常使用的條條框框來限制這個實驗室。科克斯和其研究人員可以自行決定開展何種實驗，他們只需開口便可獲得新設備，而且董事會或科克斯對于商業回報沒有要求。作為回報，科學家必須確保其研究效率。實驗室于2006年設立，年預算約為250萬美元。
肯尼、伊根和其他初期資助人并非是唯一一批對科克斯的關島謎團感興趣的人。科克斯是一個擅長講故事的人，在哈佛，它曾因論文撰寫而兩次獲得知名的“鮑德因獎”（其他贏家包括拉爾夫·沃爾多·艾默生和約翰·烏普迪克）。與此同時，科克斯在社會上也是小有名氣，包括登陸《時代》雜志，他被該雜志收錄進入了由11名人士組成的“醫藥英雄”榜單。早些時候，科學家們會指責科克斯采用的方法模棱兩可，而且科學依據存在問題，批評家會也會隨聲附和。有人曾在2005年向《紐約客》雜志透露：“每一次[他]獲得獎項或出現有關他的重要事跡，我們都只是逢迎拍馬。我曾嘗試就這篇故事聯系多個他的評論家，但沒有人回復我的郵件和電話。”
科克斯從哈佛大學拿到了生物學博士學位，從楊百翰大學拿到了植物學和哲學學士學位。他坦然接受了這些懷疑論，甚至對此表示歡迎。懷疑和嘲笑對于科學家來說是一面很好的鏡子，它在提醒科學家不要陷入自身的理念和確定性當中：“作為學者和科學家，我有必要掌握自身知識的輪廓圖。”他對我說道。“同樣，我也有必要掌握自身所缺知識的輪廓圖。然而，擁有未知知識的輪廓圖也是同樣重要。”
在開展BMAA科研的過程中，他開始招募那些能填補自身眾多知識空白的科學家。他最初招募的是斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫學院的神經學家。自那之后，他對我說：“我曾經到訪了十幾個國家的28個實驗室，并對50多名科學家講述了同一番話：‘嗨，可否放下你目前的工作，幫助我們解決阿爾茨海默病和ALS難題。’”
據稱，他是一位很有說服力的人。澳大利亞分子生物學家瑞奇·鄧祿普說：“2008年，他來到悉尼與我們見面。”科克斯一直試圖了解BMAA在大腦中的致病機理。他認為，這種毒素潛入了蛋白質鏈，取代了20種標準氨基酸中的一種氨基酸，從而引發蛋白的錯誤折疊，繼而導致神經元的死亡。然而他并不清楚毒素到底取代了哪一種氨基酸，但他曾懷疑是谷氨酸這種重要的神經遞質。鄧祿普和她當時的老板肯·羅杰斯是這類蛋白質錯誤插入方面的專家，因此科克斯請求他們對此進行調查。鄧祿普說：“當他講述有關關島和奧利弗·薩克斯以及查莫羅人和藍藻菌的故事時，我們都被深深吸引住了，又怎么會忍心拒絕這個項目，不是嗎？這是一個終極科學偵探故事。在我們看來是。”事實證明，她和羅杰斯所開展的研究有著至關重要的意義，而且證明科克斯是錯誤的。BMAA取代的是絲氨酸，不是谷氨酸。羅杰斯和鄧祿普為科克斯提供了一個應對這種毒素的可行方法。鄧祿普最終前往杰克遜加入了科克斯的實驗室，而羅杰斯如今是悉尼科技大學一個實驗室的負責人。
科克斯是這個團體的團長、主持人、宣傳員和接線員。他說，自己每周都會與少數或兩名科學家通郵件或進行電話溝通，了解新研究、建議新的研究方向，并將他們介紹給團隊中的其他人員。這個團隊每年碰面一次，通常是在杰克遜，但有時候也會選擇約翰內斯堡或斯德哥爾摩這樣的地方。海洋生物學家拉里·布蘭德對我說：“我們都專注于不同的領域，也會公布我們的成果，然后試圖將所有節點連接起來，從藍藻菌爆發起因和醫學問題，一直到可能的預防和治療方式。”得益于這些合作，布蘭德的研究不斷向前發展。10年前，當他首次加入這個團隊時，布蘭德正在研究佛羅里達州常見的藍藻菌大規模爆發的起因。如今，他正試圖弄清楚有多少BMAA通過身處藍藻菌爆發環境的螃蟹、蝦和其他海洋生物進入了食物鏈。布蘭德對我說：“保爾是一位有著文藝復興精神的人士，他對很多領域都有著深入的了解，而且很擅長將不同的線索關聯起來。”
新罕不什爾州漢諾威達特茅斯-黑齊科克醫療中心阿爾茨海默病診所負責人神經學家阿萊克桑德拉·斯塔克去年10月參加了其首次碰面會。她說：“所有這些才華橫溢的人士匯聚一堂，討論自身有關BMAA和藍藻菌方面的研究，內容包括斑馬魚，不同種類蝴蝶攜帶的藍藻菌，在藍藻菌上發現的所有不同毒素，橫跨科學的各個領域，簡直是酷到離譜。”
在科學期刊中，科克斯自身的研究已被其他研究人員引用了1.2萬多次。但正是因為得益于整個團體的努力，科克斯最初對查莫羅人的想法才得以轉化為對廣泛領域的研究：
- 在瑞典，神經藥理學家伊娃·布里特伯發現，嚙齒動物在攝入高劑量的BMAA之后會出現神經元纖維纏結和行為失常，但只有其在成年之后才會出現這一現象，類似于人類阿爾茨海默病患者的潛伏期。
- 達特茅斯神經學家艾利嘉·斯德摩爾在新英格蘭出現藍藻菌爆發的某些湖中發現了ALS流行病學集群。
- ALS專家沃爾特·布拉德利與科克斯一道拜訪了卡塔爾，他們在那里的沙漠地殼下面發現了大量富含BMAA的藍綠藻。他們認為這一發現可能有助于解釋為什么1991年參與沙漠風暴行動的美國退伍軍人會出現ALS病患激增的現象。他們隨后又在亞利桑那州和猶他州的沙漠地殼之下發現了藍藻菌。
- 藻類生物學家拉里·布蘭德發現，人們通常食用的佛羅里達州海中的某些藍蟹含有的BMAA濃度與關島的蝙蝠相當。布蘭德對我說，“如果BMAA是一種人工合成的化學物質，我認為我們絕不會允許將其加入食物中。”
- 克利夫蘭診所神經學家埃里克·皮歐羅在俄亥俄州靠近伊利湖的西北角發現了1000例ALS病患，而伊利湖則遭到了BMAA和多種其他神經毒素的污染。
所有這些研究也為其他科學家帶來了靈感。例如，一支挪威團隊研究了BMAA對斑馬魚蛋白質的影響。在加拿大，研究人員發現，隨著藍藻菌的死亡，藍藻爆發會釋放BMAA。2016年，中國科學家發現，注射了BMAA的老鼠出現了類似于ALS的癥狀。
盡管獲得了上述發現，但團隊的工作還遠未成為被人們認可的科學。北卡州三角研究園美國環保署實驗室的科學家在2017年對BMAA進行了學術論證，其結果顯示，有關BMAA與神經退化性疾病之間因果關系的假設無法得到現有數據的支持。
科克斯并未因此而沮喪，他將杰克遜實驗室的注意力轉向了絲氨酸，他認為這種物質能夠大幅延緩阿爾茨海默病的發病及其癥狀的發展。FDA此前已批準將絲氨酸用作一種安全的膳食補充，而且醫生有時會將其用于治療慢性疲勞癥。科克斯團隊認為絲氨酸可能扮演著神經保護者的角色。
當我在紐約市遇到科克斯時，他迫不及待地分享了實驗室新公布的發現，涉及絲氨酸在細胞層面所發揮的作用。我們在沉悶的時代廣場酒店邊聊邊共進早餐，他在與資助人見面或陪伴妻子芭芭拉看百老匯時會經常光顧這家酒店。科克斯說：“我們如今對絲氨酸有了驚人的發現，它似乎能夠保護神經免受幾乎所有可能的蛋白錯誤折疊。它實質上能夠啟動大腦中的某個機制，后者負責尋找未折疊的蛋白質，并迅速地對其采取行動。”
對于科克斯來說，有關絲氨酸潛力最強有力的證明便是他于2016年與邁阿密大學的馬西在英屬維京群島圣基茨開展的研究。當地一家動物研究所的團隊在給黑長尾猴食用的香蕉中添加了BMAA或絲氨酸或同時添加這兩種物質，這些猴子含有一種科學界認為能夠提升人類患阿爾茨海默病概率的基因。（控制組喂食的是添加了米粉的香蕉。）研究發現，喂食BMAA的猴子出現了阿爾茨海默病病患常見的斑塊和纏結；但在同時喂食BMAA和絲氨酸的組別中，猴子腦組織出現纏結的比例則低出80%到90%。這一結果讓馬西和科克斯大吃一驚，因此他們在另外140只黑長尾猴中重復了這一實驗，獲得了類似的結果。他們將這一發現發表于《皇家學會報告》。
2017年年初，科克斯公布了一項臨床實驗結果，在這一實驗中，ALS病患服用了不同劑量的絲氨酸。由舊金山和鳳凰城獨立實驗室開展的一期實驗再次顯示，絲氨酸對于人類來說是安全的。發布于權威ALS期刊的論文提到了一個非常誘人的數據。按ALSFRS-R這一廣泛使用的指標來衡量，服用最高絲氨酸劑量（30毫克/天）的四名病人的病癥進程減緩了85%。由于該案例中的病患數量很少，因此這一發現并不具有統計學意義。然而，如果進一步的臨床試驗能夠再次重現類似的比例，那么絲氨酸在減緩這類疾病方面的療效比現有的任何藥物都要好，并有望延長病患的生命。（ALS病患在確診后的平均壽命只有兩年半。）
雖然這種“如果”十分誘人，但也很危險，特別是其背后所存在的一廂情愿可能會讓人們忽視科學中的自我欺騙或存在已久的盲區。因此對于絲氨酸猜想，我們至少應在明年通過不同的方式再多獲取一些證據。屆時，新罕不什爾州漢諾威目前圍繞這一領域開展的多個臨床實驗將接近尾聲。達特茅斯的艾利嘉·斯德摩爾則負責開展ALS病患的二期實驗，這些患者每天服用30克的絲氨酸，而他的同事阿萊克桑德拉·斯塔克正在負責阿爾茨海默病病患二期實驗，這些病患也在服用同樣的劑量。39歲的斯塔克自2011年在北卡州大學從事神經學研究時便開始接觸阿爾茨海默病病患。她說：“最終，我們將在10年之內開發出一種能夠減緩阿爾茨海默病的有效方式，只不過該病的治愈如今看起來依然遙不可及。”
科克斯對我說：“這便是我們的觀點。我們認為長期暴露于BMAA環境中是形成ALS和阿爾茨海默病的一個風險因素。就像煙草和肺癌之間的關系一樣：如果你吸煙，你可能不會得肺癌，如果你不吸煙，你仍有可能得肺癌。借助絲氨酸，我們有可能大幅度降低這類疾病的患病風險。絲氨酸很便宜，而且十分安全，因此它可能成為此類疾病預防的首選物質。如果研究獲得成功，我們可能會向所有在未來具有此類疾病患病風險的人提供絲氨酸。”
然后他說：“培根里面含有大量的絲氨酸。難道我沒說過嗎？”
在2002年之前，當科克斯和薩克斯最初提出其關島理論時，首要制藥公司正在如火如荼地斥巨資共同押注淀粉樣蛋白假說。這個理論至少有一部分源自于100多年之前。1906年，阿羅伊斯·阿爾茨海默想檢查女性大腦時發現了斑塊和神經纖維纏結（蛋白質纖維纏結，可能會影響神經元的正常功能）。這是一位患有癡呆癥的婦女，死于51歲。這些斑塊和纏結便成為了該病的病理成因，而這一病癥也因此而采用了阿爾茨海默的名字來命名。在上個世紀80年代中期，研究人員發現了淀粉樣蛋白源自于斑塊中蛋白的錯誤折疊，而tau則是纏結中錯誤折疊的蛋白。在80年代末期，很多科學家得出結論，淀粉樣蛋白的累積是阿爾茨海默病的主要成因。
很多業界人士（可能甚至是大多數）依然認為它就是這類疾病的致病機理，而且還認為這些針對斑塊的藥品的失敗只不過是運氣不濟罷了。有的人還將其歸咎于臨床實驗流程存在缺陷，以至于未能完全查明藥物的有益效用。有的人認為藥物的劑量用錯了，或病患的患病時日過長，不再適用該藥。禮來制藥公司的首席科學官丹尼爾斯·科弗隆斯基對我說：“淀粉樣蛋白假說的證據不斷得到鞏固，其中存在非常有力的基因證據，而且成像證據明確顯示，淀粉樣蛋白在癥狀出現前數年便已存在。如果你的大腦中存在淀粉樣蛋白，那么你就有可能患阿爾茨海默病。如果沒有的話，就不會患。”
然而，其他一些人在看到同樣的數據點（無效試驗所耗費的數萬億美元的開支、無數小時的人力和數萬名病患）之后，他們認為問題出在藥物開發流程方面，而且始于學術研究機構。《阿爾茨海默與癡呆癥》行業期刊主編扎文·卡查特利安在其中一次長篇電話會議期間說：“問題在于科研的執行和資助方式。從事這方面研究的人大多都是遵循這一假說的人。為了獲得持續的支持，科學家必須遵循當前的假說。所有投資方都說自己十分重視科學家個人或不同見解，但沒有人會給這類人提供資助，因為他們認為這是一個碰運氣的游戲。”扎文曾執掌全美衛生研究所的阿爾茨海默病研究。有調查發現，在科研大學授予科學家政府資金的專家組中，評估人員通常對保守項目的打分比那些突破性嘗試項目更高。
企業在這一領域也是十分謹慎。嘗試將藥物從發現階段推向批準申請階段的各大制藥公司面臨著令人生畏的昂貴流程。根據美國食品與藥物管理局的規定，制藥公司在發現某種分子可能具有治療某種疾病的潛力之后，必須開展第一階段臨床試驗（測試其安全性），至少一次二期試驗（確定其潛在功效）以及一項大規模的三期臨床試驗（通常涉及跟蹤數千名病患兩年或以上的時間），來檢測其化合物，以證實其針對廣泛市場的效果和安全性。這一流程可能會耗費十年甚至是二十年的時間，以及數億美元或更多的成本。絕大多數進入測試的化合物均未能通過這些測試。
你可能和很多人一樣，認為這個機制是有效的，不安全的藥物不大可能通過所有這些測試。然而，時間和費用會打消創新的積極性。各大制藥公司寧愿花錢對現有療法進行小幅改善，而不是豪賭非傳統的藥物。一再的失敗會加劇公司放棄新藥探索的念頭：美國國立衛生研究院官方臨床試驗注冊門戶網站ClinicalTrials.gov公布的數據顯示：處于活躍狀態的阿爾茨海默病研究在美國僅有215個，但有近7000個癌癥研究活動，而且隨之出現的各類療法成功地降低了年齡調整后死亡率。
大型醫藥公司有關阿爾茨海默病令人生畏的正統致病理論帶來了高昂的成本。艾伯維發育神經科學業務副總裁麥克·戈爾德表示：“各大公司已經耗費了數十億美元，對一些毫無療效的藥品進行臨床實驗。這里存在一個機會成本，你在某個項目耗費的所有成本無法投入另一個項目。”他繼續說道：“新藥發現項目已經終止。專長也因此丟失了。一些在神經科學領域有著優異醫藥研制記錄的大型公司已經離開了這一領域。”
由于將大部分精力放在了淀粉樣蛋白理論之上，大型制藥公司忽略了其他可能更有前途的理論。例如，它們很少關注tau蛋白，盡管最近的研究表明，tau蛋白在預測阿爾茨海默病癥即將對病患造成嚴重影響方面，比淀粉樣蛋白更具有代表性。在19個如今已進入阿爾茨海默病臨床試驗三期的病癥緩解藥物中，有10個的目標是淀粉樣蛋白，僅有兩個針對tau（不過如今還有其他有關tau的研究正處于二期實驗）。
在缺乏治療的情況下，阿爾茨海默病患數量將飆升。阿爾茨海默協會稱，全球當前患病人數達到了4700萬，這個數字到2050年可能會達到1.41億。僅在美國，每年用于照顧當前570萬名患者的財政成本便達到了令人咂舌的2770億美元。在本世紀中葉，美國人在阿爾茨海默病方面的年花費可能會達到1.1萬億美元，這對于已然步履蹣跚的醫療系統來說無疑是雪上加霜。
當然，最高昂的代價在于，我們當前對阿爾茨海默病的治療較20年前沒有什么進展。對于眾多患者來說，阿爾茨海默病依然是一種令人生不如死的疾病。85歲以上老人患此疾病的概率為50%，而且由于阿爾茨海默病患無法獲得新的記憶，它就像是對人生經歷的提前終止，而人們本應通過晚年的經歷獲得某種人生的感悟。《阿爾茨海默與癡呆癥》期刊編輯卡查特利安說：“如果人們把它當做一種公共健康問題，例如我們是否幫助降低了病患的殘障發生率，那么我們沒有取得任何進展。”自本世紀伊始，心臟病、中風和艾滋病的年死亡率已經有所下降。但阿爾茨海默病的年死亡率卻增長了89%。有人在我寫這篇報道時對我說：“沒有人能夠從阿爾茨海默病中活下來。”
無論保爾·科克斯新奇古怪的理論最終會催生什么樣的結果，但我們難以忽視其大眾化的國際團體科研模式。與制藥行業各自為政、保守的模式相比，這種研究模式更加靈活、響應速度更快、更能激發人們的好奇心，而且團隊成員在合作過程中也更加謙恭。不言而喻的是，來自于不同學科、公司和國家的科學家之間更好地開展合作對于解決這類古老的生物謎團至關重要。卡查特利安對我說：“我們獲得了很多令人振奮的證據。但它們之間都是孤立的，而且我們沒有將它們關聯起來。這種能夠將生物、基因、藥理學、精神病學甚至物理和化學的觀點結合起來的模式，正是解決這種棘手問題——減少癡呆癥造成的殘障問題——所需的模式。我們無需對科克斯理念的好壞進行判斷，但他創建的這種流程十分重要。”
加州大學洛杉磯分校格芬醫學院神經學家、《阿爾茨海默病的盡頭》一書的作者戴爾·布雷德森亦贊同這一觀點，他對我說：“保爾的工作令人振奮，第一步，他找到了一種致病因——BMAA。第二步，弄清楚如何應對這種致病因，他使用的是絲氨酸。”與科克斯一樣，布雷德森認為，阿爾茨海默病病患大腦中的淀粉樣蛋白斑塊是該疾病的癥狀，而不是起因。
事實上，大腦化學實驗室穩健、不斷積累的科學理論長期以來已成為學術期刊關注的焦點，因此對于某些人來說，這一點已經成為了見怪不怪的事情。物理學家、作者安德魯·威爾精辟地概括了這一現象：“科克斯的工作目前與主流科研之間的區別正在縮小。”
無論區別是大是小，這位奔波于全球各地的人類植物學家似乎總是那么遙不可及。我與科克斯在杰克遜曾長時間閑聊了數次，有一次他對我說：“我的足跡已遍布那些已知的神經疾病發病率有所上升的地區。然后有一天我想，‘為什么不去拜訪一下那些沒有任何阿爾茨海默病或ALS病例的地區？’這些地區都在哪？世界上肯定存在一些地區，那里的人們有著完整的運動神經元系統，這意味著他們可以一直活到老。因此我們去了日本的一個村落，那里住著全球最高壽的老人。”
大宜味村是一個孤立的村落，人口不到4000，位于沖繩縣國頭郡，也就是該島的北邊。大宜味村標榜自己是長壽村。世界衛生組織的數據顯示，它的單位人口百歲老人數量最多。大批研究人員和記者都曾到訪這個村落，探尋健康長壽的秘訣。他們發現了數個因素：長年運動、親密無間的社區、帶有母系氏族特征的社會以及富含豆腐和紅薯的飲食。
科克斯已先后6次到訪大宜味村。他說：“這些人太令人震驚了。我當時對他們進行了采訪，并提到‘請講講戰爭時候的事情。’”
“哪一場戰爭？”他們問道。
“世界大戰。”
“哪一次世界大戰？”
“這些婦女走起路來像芭蕾舞演員。一位98歲的老人可以彎下腰，用手掌碰觸墊子。我遇到了一位54歲的老人，她在與一位女祭司的兒子結婚后從日本本島搬到了這里。她看起來就像是19歲一樣。我突發奇想地問她是否有姐妹。她說是，當她拿出照片時，照片中的她像極了現實版的《道林·格雷的畫像》（奧斯卡·王爾德的長篇小說——譯者注）”科克斯竟然開始鼓掌。
“我開始事無巨細地研究其飲食”，他說道。科克斯采訪了幾十名當地人，時間大多選在他們吃早飯、午飯或晚飯的時候。他到訪了市場，并購買了所有當地食材的樣本。在看到當地人在日落時走到海邊搜集海藻之后，他甚至也走到海邊效仿。他將這些東西全部發回了實驗室，他的同事分析了大宜味村飲食的構成成分。
科克斯說：“你知道嗎，大宜味村村民在日常餐飲中的絲氨酸攝取量是美國人的三到四倍。他們對絲氨酸的攝取量是我所測量人群中最高的。這些人看起來太令人震驚了，而且他們都很長壽！”（財富中文網）
本文另一版本刊登在《財富》雜志2019年2月刊，標題為《保爾·科克斯對于阿爾茨海默病病因的離奇看法》。
譯者：馮豐
審校：夏林
